Анотація до роботи:

Мосенцев М.М. Варіанти гемодинамічної підтримки для модуляції метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія. – Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 2008.

Дисертацію присвячено питанням обґрунтування та впровадження в клініку оптимальних варіантів гемодинамічної підтримки для модуляції метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком з застосуванням ранньої цілеспрямованої терапії в поєднанні з інтенсивною інсулінотерапією і новими засобами, що містять субстрати з інсулінонезалежними механізмами утилізації – глікостерилом, сорбілактом і реамберином. Встановлено, що метаболічні порушення, як гіперметаболізм і гіперкатаболізм типові для хворих на сепсис і супроводжуються гіперглікемією і гіпердинамічним станом кровообігу. Застосування засобів з інсулінонезалежними шляхами утилізації призводить до обмеження гіперметаболізму і гіпердинамічної реакції кровообігу і зниження гіперглікемії. становлені критерії, за якими можливо визначити наявність метаболічного стресу, мітохондріальної дисфункції та оцінити їх динаміку під впливом застосованих терапевтичних засобів.

На основі фармакокінетичного аналізу з’ясовані механізми моделюючої дії фруктози, сорбітолу і сукцинату і розроблені оптимальні режими для їх призначення.

В дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі – гемодинамічної підтримки з модуляцією метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком. З’ясований характер порушень метаболізму та їх зв’язок зі станом центральної гемодинаміки, визначена ефективність ранньої цілеспрямованої гемодинамічної підтримки в поєднанні з інтенсивною інсулінотерапією, вивчений вплив на порушення метаболізму варіантів гемодинамічної підтримки з використанням нових засобів поліфункціональної дії, що містять метаболічно-активні інгредієнти з інсулінонезалежними механізмами утилізації – глікостерилу, сорбілакту, реамберину; на основі фармакодинамічних і фармакокінетичних характеристик препаратів уточнені механізми дії фруктози, сорбітолу і сукцинату, визначені оптимальні режими їх застосування і розроблені показання для їх диференційованого призначення.

1. У хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком порушення метаболізму мають діабетоподібний характер і спостерігаються у 72,9% хворих в період стресу і гемодинамічної нестабільності, в тім числі у 60,6% пацієнтів без ознак цукрового діабету. Гіперглікемія і підвищена потреба щодо інсуліну у 91,75% хворих поєднуються з гіперметаболізмом, підвищеним білковим катаболізмом, активацією компенсаторних нейрогуморальних систем з гіпердинамічною реакцією кровообігу. Гіпоергоз, гіперкатаболізм в сполученні з гіподинамічним типом кровообігу, порушеннями мікроциркуляції спостерігались у 8,25% хворих.

2. Рання цілеспрямована гемодинамічна терапія, інтенсивна інсулінотерапія за протоколом багатокомпонентної невідкладної терапії сепсису у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком сприяють стабілізації гемодинамічних показників в перші 6 – 12 годин інтенсивної терапії, але прояви метаболічного стресу збігаються з підвищеною потребою в інсуліні, гіперметаболізмом і гіперкатаболізмом, гіперлактатемією, гіпердинамічною реакцією кровообігу і підвищеною аніонною різницею.

3. Варіант гемодинамічної підтримки з включенням збалансованого поліелектролітного розчину з інсулінонезалежним метаболічним інгредієнтом фруктозою – глікостерилу Ф10 супроводжується нормалізацією водно-електролітних порушень і кислотно-основного стану, зниженням потреби інсуліну і нормалізацією рівня глікемії, що призводить до обмеження гіперметаболізму і підвищеного білкового катаболізму в поєднанні з трансформацією гіпердинамічного стану кровообігу в еукінетичний.

4. Варіант гемодинамічної підтримки із застосуванням сорбілакту характеризується швидким усуненням гіповолемії, нормалізацією порушень КОС і електролітного обміну, вираженим впливом на гомеостаз глюкози, що супроводжується переходом від стану гіперметаболізму-гіперкатаболізму і гіпердинамічного типу кровообігу до фізіологічних значень показників кровообігу і обміну речовин.

5. Варіант гемодинамічної підтримки, що включає розчин поліфункціональної дії – реамберин, має саногенний вплив на показники гомеостазу, відновлюючи порушення водно-електролітного обміну, КОС, обмежує гіперметаболізм і підвищений катаболізм білків, проте його вплив на метаболізм найбільш виражено проявляється по відношенню до витрат інсуліну для корекції гіперглікемії, ознак мітохондріальної дисфункції, як аніонної різниці, ВD, лактат-піруватного індексу, які нормалізуються під впливом реамберину значно швидше і призводять до регресу органної дисфункції.

6. Основні фармакокінетичні характеристики метаболічно-активних інгредієнтів, що входять до складу глікостерилу, сорбілакту, реамберину і механізми їх дії наступні:

а) Фруктоза має об’єм розподілення (Vd) 44,29 л, кліренс фруктози становить 1,126 л/хв; константа швидкості елімінації (к) дорівнює 0,025 хв^-1, період напіввиведення (Т1/2) – 27,72 хв. Модулюючий вплив на метаболізм проявляється, коли концентрація фруктози в сироватці крові становить 0,7 – 0,2 ммоль/л. Механізм каталітичної дії фруктози полягає в активації глюкокінази шляхом взаємодії фруктозо-1-фосфату з регуляторним білком глюкокінази. Введення великої кількості фруктози призводить до її фосфорилювання до фруктозо-6-фосфату, який різко пригнічує глюкокіназу і гальмує гліколіз.

б) Сорбітол має об’єм розподілення 15,8 л, кліренс сорбітолу дорівнює 0,043 л/хв, константа швидкості елімінації 0,0027 хв^-1, період напіввиведення 256,6 хв, або 4,28 годин. В метаболічних перетвореннях приймає участь 75,8% від уведеної кількості, решта елімінує неметаболічними шляхами. Сорбітол являється прекурсором фруктозо-1-фосфату, проміжний продукт – фруктоза утворюється майже з постійною швидкістю від часу введення болюсної дози сорбітолу на протязі 12 годин, концентрація фруктози становить в середньому 0,39±0,12 ммоль/л, механізм дії опосередковується шляхом активації глюкокінази.

в) Фармакокінетичні параметри сукцинату, що отримані з аналізу фармакодинамічного профілю реамберину і метааналізу експериментальних даних наступні: об’єм розподілення близький до об’єму позаклітинного сектору, в середньому 16,27±4,9 л, кліренс сукцинату становить 0,09 л/хв, константа швидкості елімінації 0,005 хв^-1, напівперіод елімініції в межах 2,0 – 2,1 годин. Цільова робоча концентрація сукцинату знаходиться в діапазоні від 1,2 до 0,21 ммоль/л. Механізм дії сукцинату реалізується шляхом підсилення синтезу і секреції інсуліну та каталітичного прискорення реакцій циклу Кребса.

7. Оптимальні режими введення глікостерилу, сорбілакту, реамберину відповідно з їх фармакокінетичними параметрами наступні:

а) Для досягнення цільової каталітичної концентрації фруктози початкова болюсна доза глікостерилу Ф10 становить від 40,3 до 55,86 мл розчину (в середньому 50 мл), підтримуюча доза для постійної регенерації цільової концентрації складає в середньому 60 мл/годину.

б) Болюсне введення 400 мл сорбілакту утворює депо сорбітолу для підтримання концентрації фруктози на каталітичному рівні на протязі 8 годин, повторне введення початкової дози через кожні 6 – 8 годин забезпечить сталість ферментативної реакції сорбітолфруктоза.

в) Початкова доза реамберину в кількості 400 мл забезпечує підтримання робочої концентрації і фармакодинамічних ефектів на протязі 6 годин, після чого достатньо вводити початкової дози через 4 – 6 годин, або продовжити краплинне уведення зі швидкістю 36,2 – 60,3 мл/годину (в середньому 50 мл/годину) на протязі 24 – 48 годин.

Практичні рекомендації.

1. В реальних клінічних умовах про наявність метаболічного стресу у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком свідчитимуть клінічні ознаки системної запальної відповіді (гіпертермія, тахікардія, тахіпное, лейкоцитоз), гіперглікемія >6,1 ммоль/л у відсутності цукрового діабету, наявність дисфункції двох або більше систем організму, APACHE II >15 балів, метаболічний ацидоз з ВЕ < -5 ммоль/л, гіперлактатемія >2 ммоль/л.

2. На імовірність мікроциркуляторно-мітохондріальної дисфункції вказують наступні клініко-лабораторні маркери: ознаки системних і реґіонарних порушень кровообігу (явища шоку, зникнення капілярного рельєфу, зниження температури кінцівок, зниження діурезу), стійка гіперглікемія >7,7 ммоль/л, декомпенсований метаболічний ацидоз, гіперлактатемія >4 ммоль/л або ScvO₂ < 60%, функціональна недостатність двох або більше систем організму, APACHE II > 20 балів.

3. Нормалізація рівня глюкози крові в межах 4,6 – 6,1 ммоль/л, зниження дози інсуліну 1 Од/ годину, регрес органних порушень і маркерів ССЗВ, нормалізація КОС і зниження лактату нижче 2 ммоль/л надійно сигналізують про вихід із стану метаболічного стресу.

4. Ефективність ранньої цілеспрямованої гемодинамічної підтримки і інтенсивної інсулінотерапії підвищується, якщо до програми інфузійно-трансфузійної терапії включити збалансовані розчини з метаболічно-активними компонентами – глікостерил, сорбілакт, реамберин. За наявністю ознак гіповолемії перевагу слід надавати сорбілакту в дозі 12 – 14 мл/кг/добу. Глікостерил Ф10 слід увести болюсом 50-60 мл з наступним підтриманням робочої концентрації шляхом повільної інфузії 50-60 мл/годину на протязі 24 – 48 годин. Реамберин має бути застосований, коли імовірність мікроциркуляторно-мітохондріальної дисфункції підтверджується клініко-лабораторними ознаками або існує реальна загроза її розвитку. Ефективність даного засобу зростає, коли препарат призначається кожні 4 – 6 годин і загальна доза не менша, ніж 12 – 14 мл/кг/добу.

5. Перші ознаки виходу із стану метаболічного стресу потребують вирішення проблем штучного харчування згідно до відповідних рекомендацій.

Публікації автора:

1. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Йовенко И.А. „Берламин-модуляр” как основной энергетический компонент клинического питания у больных острым панкреатитом //Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.-2004.-№ 3.-С.33-42.

Автором визначені критерії для оцінки гіперкатаболізму і загальних витрат енергії.

2. Мосенцев М.М. Метод тераполярної реографії за Тіщенком при оцінці системного транспорту кисню у хворих на сепсис // Матеріали Ювілейної 75-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених 12 квітня - 12 травня -Дніпропетровськ, 2004.-С.46.

3. Мосенцев М.М. Досвід використання поживної суміші „Берламін-модуляр” при гострому панкреатиті // Матеріали Ювілейної 75-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених 12 квітня - 12 травня -Дніпропетровськ, 2004.-С.46.

4. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н. Оценка эффективности ранней целенаправленной терапии по заранее заданным параметрам у больных с сепсисом и септическим шоком // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва.-2004.-Т.5, №3.-С.28-31.

Автором проведені обстеження хворих, аналіз отриманих даних, статистична обробка.

5. Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Коломоец А.В., Мосенцев Н.Н. Реамберин в комплексе интенсовной терапии полиорганной дисфункции-недостаточности (методические рекомендации). - Днепропетровск, 2004.-36 с.

Автором проведений аналіз значної кількості літературних джерел, обстеження хворих і аналіз отриманих даних.

6. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Волков А.О. Практическое руководство по лечению тяжёлого сепсиса и септического шока: Методические рекомендации.-Днепропетровск, 2004.-34 с.

Автор здійснив пошук джерел інформації та їх літературну обробку.

7. Мосенцев М.М., Цапаєва Н.А. Оцінка ефективності ранньої цілеспрямованої терапії по заздалегідь зазначених параметрах // Матеріали 76-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених.- Дніпропетровськ, 2005.-С. 97-98.

Автором впроваджена рання цілеспрямована гемодинамічна підтримка і проведена оцінка її ефективності.

8. Мосенцев М.М., Потапова Л.І., Коваленко Л.В. Стратегія нутрітивної підтримки при гострих панкреатитах // Матеріали 76-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених.- Дніпропетровськ, 2005.-С. 97-98.

Автором визначені показники для оцінки ефективності штучного харчування.

9. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Мосенцев Н.Н. Новые маркеры в диагностике острых панкреатитов // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.-2005.-№3.-С. 35-37.

Автором внесені пропозиції для застосування С-реактивного протеїну для оцінки системної загальної відповіді.

10. Острые панкреатиты: эпидемиология, патогенез, диагностика, организация лечения, хирургическое лечение, интенсивная терапия / Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Люлько И.В., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Абу Аль Руб Баха Эль Дин, Мосенцев Н.Н.- К.: Четверта хвиля, 2005.-256 с.

Автор приймав безпосередню участь в оформленні розділів монографії, що стосуються гемодинамічної підтримки і штучного харчування.

11. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Мосенцев Н.Н. Организация лечения при остых панкреатитах // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.-2006.-№1.-С. 20-23.

Автором розроблений протокол штучного харчування при гострих панкреатитах.

12. Мосенцев Н.Н. Ранняя целенаправленная гемодинамическая и метаболическая поддержка у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком//Сепсис. Проблеми діагностики, терапії та профілактики: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю 29-30 березня 2006 року.-Харків, 2006.-С.159-161.

13. Гастроинтестинальная недостаточность, пути диагностики и коррекции / Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф, Косульников С.О., Волков А.О., Мосенцев Н.Н., Руб Баха Эль Дин.-Дніпропетровськ.: Нова Ідеологія, 2006.-130 с.

Автором проведений аналіз літературних джерел і запропоновані нові способи реґіонарної капнометрії.

14. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Криштафор А.А., Цапаева Н.А. Теоретические и практические аспекты применения гликостерила при критических состояниях в период гемодинамической нестабильности: Методические рекомендации.-Днепропетровск, 2006.-42 с.

Автором здійснені фармакокінетичні дослідження, впроваджена методологія фармакокінетичного аналізу.

15. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Мосенцев Н.Н., Черненко В.Г., Цапаева Н.А. Системные или глобальные маркеры тканевой перфузии и оксигенации в клинике критических состояний // Український журнал екстемальної медицини ім. Г.О. Можаєва.-2007.-Т.8, № 2.-С. 89-93.

Автором проведений аналіз методів оцінки системних маркерів тканинної оксигенації та перфузії.

16. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Н., Мосенцев Н.Ф., Цапаева Н.А., Криштафор А.А. Терапевтические перспективы использования гликостерила для коррекции метаболических нарушений у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком // Український журнал екстемальної медицини ім. Г.О. Можаєва.-2007.-Т.8, № 2.-С.13-24.

Автором здійснені фармакокінетичні дослідження, розроблений оптимальний режим застосування препарату.