Анотація до роботи:

Луценко Р.В. Попередження ушкоджень печінки при гострому стресі за допомогою нейротропних засобів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2003.

Дисертація присвячена вивченню гепатопротекторної дії пірацетаму (100 мг/кг і 300 мг/кг), церебролізину (0,1 мл/кг) і мексидолу (100 мг/кг) при гострому стресі. Показано, що за умов стресу препарати попереджують підвищення активності ферментів-маркерів ушкодження гепатоцитів (аланінамінотрансферази і альдолази) і епітелію жовчних ходів (лужної фосфатази і гама-глутаматтранспептидази), знижують рівень білірубіну і поліпшують дезінтоксикаційну функцію печінки в тесті з бромсульфалеїном. Ці ефекти розвиваються на фоні пригнічення перекисного окиснення ліпідів і зрушень співідношення піруват/лактат в печінці вбік пірувату. В дослідах in vitro встановлено, що пірацетам, церебролізин і мексидол мають прямий вплив на процеси гліколізу і ліпопероксидації в гепатоцитах. Цей вплив є дозозалежний. Найбільшу широту ефективних концентрацій має мексидол. При дослідженні фармакодинаміки мексидолу проаналізовано роль аналогів структурних компонентів препарату (емоксипіну, піридоксину гідрохлориду і натрію сукцинату) в його гепатопротекторних ефектах при стресі.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що полягає в експериментальному обгрунтуванні доцільності застосування для фармакопрофілактики стресорних ушкоджень печінки нейротропних засобів (пірацетаму, церебролізину і мексидолу).

1. Гострий стрес викликає підвищення проникності мембран гепатоцитів, порушує дезінтоксикаційну функцію печінки білих щурів, що виявляється вірогідним підвищенням активності аланінамінотрансферази в 1,9 рази, аспартатамінотрансферази – в 1,6 рази, альдолази – в 2,5 рази, лужної фосфатази – в 2,0 рази та гама-глутаматтранспептидази – в 2,3 рази в сироватці крові, підвищенням концентрації загального і непрямого білірубіну в 1,3 рази (р<0,02) та рівня бромсульфалеїну в сироватці крові в 3,4 рази (р<0,001). При цьому порушується вуглеводний обмін у органі – зменшуються запаси глікогену в 1,7 рази (р<0,001) і глюкози в 1,5 рази (р<0,01), зростає вміст лактату в 1,8 рази (р<0,02), реєструється активація процесів перекисного окиснення ліпідів і порушення антиоксидантного захисту – підвищуються вміст ТБКАП в 2,3 рази (р<0,001) і активність каталази в 1,5 рази (p<0,05).

2. Одноразове введення пірацетаму білим щурам (100 мг/кг внутрішньо-очеревинно) за 30 хв до початку гострого стресу попереджує порушення функціонального стану печінки тварин, що виявляється в зменшенні в сироватці крові активності ферментів-маркерів ушкодження гепатоцитів: аланінамінотран-сферази – в 1,5 рази (p<0,05), альдолази – в 1,7 рази (p<0,01), лужної фосфатази – в 1,6 рази (p<0,01), гама-глутаматтранспептидази – в 1,5 рази (p<0,05) і попередженні порушення дезінтоксикаційної функції органу порівняно з контролем. Пірацетам в печінці попереджує зменшення запасів глікогену в 1,5 рази (p<0,02) і глюкози – в 1,5 рази (p<0,02), вмісту піровиноградної кислоти – в 1,6 рази (p<0,01), попереджує зростання вмісту лактату в 1,7 рази (p<0,02) і вірогідно запобігає збільшенню вмісту ТБКАП та активності каталази в органі. Препарат також вірогідно попереджує інволюцію тимусу, гіпертрофію надниркових залоз та зменшує ушкодження слизової оболонки шлунку.

3. Застосування церебролізину (0,1 мл/кг внутрішньоочеревинно) одноразово за 30 хв перед гострим стресом справляє позитивний вплив на функціональний стан печінки щурів, що виявляється зниженням в сироватці крові активності альдолази в 1,5 рази (p<0,02), гама-глутаматтранспептидази в 2,3 рази (p<0,01) і попередженням гіпербілірубінемії порівняно з контролем. Профілактична дія препарату при гострому стресі супроводжується зменшенням вмісту лактату в 1,6 рази (p<0,01) і вмісту ТБКАП у печінці в 1,7 рази (p<0,01).

4. Мексидол (100 мг/кг) при одноразовому профілактичному внутрішньо-очеревинному введенні за 30 хв до початку гострого стресу справляє гепатопротекторну дію, що виявляється зменшенням у сироватці крові активності ферментів-маркерів ушкодження гепатоцитів: аланінамінотрансферази – в 1,6 рази (p<0,05), альдолази – в 1,7 рази (p<0,01), лужної фосфатази – в 1,4 рази (p<0,01), гама-глутаматтранспептидази – в 1,5 рази (p<0,05) і покращенням дезінтоксикаційної функції печінки. Препарат попереджує зменшення вмісту глікогену (p<0,05) і накопичення лактату в печінці (p<0,05) та в сироватці крові (p<0,02), вірогідно запобігає накопиченню ТБКАП в печінці і сироватці крові та зміні активності каталази в органі. Мексидол вірогідно попереджує інволюцію тимусу і гіпертрофію надниркових залоз, відносна маса яких в 1,4 рази (p<0,05) менша порівняно з контролем.

5. За даними дискримінантного аналізу найбільш ефективно попереджує стресорні ушкодження печінки мексидол (значення константи -3,07Е+17; середнє значення дискримінантної функції 2,3Е+17), менш активними виявляються пірацетам (середнє значення дискримінантної функції 1,18Е+17) і церебролізин (середнє значення дискримінантної функції -4,1Е + 17).

6. Механізм гепатопротекторної дії пірацетаму, церебролізину і мексидолу може бути обумовлений прямим позитивним впливом препаратів на процеси гліколізу в печінці і наявністю у них антиоксидантних властивостей. Це підтверджується тим, що в модельній системі на основі гомогенатів печінки з відтворенням процесів гліколізу пірацетам (10^-1 мг/г) підвищує вміст піровиноградної кислоти в 1,6 рази (р<0,05), знижує вміст лактату в 1,5 рази (р<0,02), а за умов індукованого ПОЛ препарат знижує вміст ТБКАП в 1,7 рази (р<0,001), підвищує активність супероксиддисмутази в 1,8 рази (р<0,05) і каталази в 1,9 рази (р<0,01) порівняно з контролем. Церебролізин (10^-4 мл/г) в дослідах in vitro вірогідно запобігає накопиченню молочної кислоти, підтримує на рівні норми співвідношення піруват/лактат, а також на фоні індукованого ПОЛ вірогідно зменшує концентрацію ТБКАП і підвищує активність супероксиддисмутази і каталази порівняно з такими в гомогенатах без препарату. Мексидол (10^-1 мг/г, 1 мг/г) за аналогічних умов, подібно до пірацетаму, корегує процеси гліколізу і пероксидації в гомогенатах печінки.

Публікації автора:

1. Девяткина Т.А., Важничая Е.М., Луценко Р.В. Особенности процессов перекисного окисления липидов в различных тканях при остром стрессе и его коррекции пирацетамом и церебролизином // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2000. - Т.63, № 4. - С. 38-41. (Здобувач особисто визначав біохімічні показники в печінці, здійснював їх статистичну обробку та аналіз, написав частину тексту статті).

2. Важнича О.М., Дев’яткіна Т.О., Луценко Р.В. Розвиток вчення про стрес на сучасному етапі // Одеський медичний журнал. - 2000. - №6 (62). - С. 108-110. (Здобувачем особисто проведено пошук і аналіз частини літератури).

3. Дев’яткіна Т.О., Важнича О.М., Луценко Р.В. Порівняльна характеристика антиоксидантної активності мексидолу, емоксипіну і натрію сукцинату при гострому стресі // Фармацевтичний журнал. - 2000. - № 2. - С. 65-69. (Здобувачем особисто виконано визначення показників перекисного окиснення ліпідів в тканині печінки і їх статистичну обробку).

4. Луценко Р.В. Пірацетам, мексидол та церебролізин у корекції порушень обміну глюкози за умов гострого стресу // Ліки. - 2001. - №5-6. - С. 97-100.

5. Луценко Р.В. Вплив мексидолу на перекисне окиснення ліпідів в модельній системі на основі гомогенатів печінки // Матер. научн.-практ. конф. "Лекарства - человеку". Харьков. - 2001. - Т. XV, №1-2. - С. 332-336.

6. Луценко Р.В., Важнича О.М. Вплив пірацетаму на кореляції між біохімічними показниками гепатолієнальної системи при стресі // Вісник фармації. - 2001. - №3(27). - С. 145. (Здобувач особисто виконав дослідження біохімічних показників у печінці та їх статистичну обробку, оформив статтю до друку).

7. Луценко Р.В., Важнича О.М. Екстрацеребральні ефекти церебролізину при гострому стресі та їх механізми // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник УМСА. – 2001. - Т.1, вип. 1-2. - С. 28-30. (Здобувачем особисто виконані експериментальні дослідження, що стосуються тканини печінки, проведено їх статистичну обробку і підготовлено статтю до друку).

8. Луценко Р.В., Важнича О.М. Порівняння вираженості морфо-функціональних і метаболічних зрушень при різних видах гострого стресу // Медицина сьогодні і завтра. - 2001. - №3. - С. 9-11. (Здобувач особисто визначав всі біохімічні показники в печінці, провів статистичний аналіз).

9. Дев’яткіна Т.О., Луценко Р.В. Стресорні пошкодження печінки і їх корекція пірацетамом // Міжвідомчий збірник “Гастроентерологія.“ – 2001. - Вип.32. - С. 235-240. (Здобувачем особисто виконані всі біохімічні дослідження, їх статистичну обробку і написано текст статті).

10. Важнича О.М., Луценко Р.В., Дев’яткіна Т.О. Ноотропні засоби і перспективи їхнього застосування при стресі // Матер. научн.-практ. конф. "Лекарства - человеку". Харьков. - 2001. - Т. XVІ, №1-2. - С. 95-101. (Здобувачем особисто зроблено аналіз частини літератури за темою роботи і написано частину тексту статті).

11. Луценко Р.В. Дослідження антиоксидантної активності церебролізину за умов індукованого перекисного окиснення ліпідів у гомогенатах печінки // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник УМСА. - 2002 - Т.2, вип.1. - С. 29-31.

12. Луценко Р.В. Особливості антиоксидантної дії пірацетаму в дослідах in vitro // Медична хімія. - 2002. - Т.4, №1. - С. 56-58.

13. Луценко Р.В., Дев’яткіна Т.О. Гепатопротекторна активність церебролізину при гострому стресі // Матер. научн.-практ. конф. "Лекарства - человеку". Харьков. - 2002. - Т. XVII, №1. - С. 241-245. (Здобувач особисто виконав експериментальні дослідження, статистичну обробку результатів, оформив статтю до друку).

14. Дев’яткіна Т.О., Луценко Р.В., Важнича О.М. Вуглеводний обмін в печінці білих мишей при стресі та його корекція мексидолом і структурними аналогами // Фізіологічний журнал. - 1998. - Т.44, №3. - С. 329-330.

15. Девяткина Т.А., Важничая Е.М., Луценко Р.В. Использование корреляционного анализа и информационных показателей для оценки системных механизмов стресса // Второй Российский Конгресс патофизиологов “Патофизиология органов и систем. Типовые патоло-гические процессы”. - Москва, 2000. - С. 211.

16. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. Влияние пирацетама на биохимические показатели печени в условиях стресса // VІІ Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. - Москва, 2000. - С. 401.

17. Луценко Р.В. Порівняння активності різних доз пірацетаму при гострому стресі // Матер. ІІ Нац. з’їзду фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє”. – Дніпропетровськ. - 2001. - С. 155.

18. Луценко Р.В., Олійник Н.О. Антистресорна дія пірацетаму в амбулаторних хворих і її антиоксидантні механізми // Матер. Всеукраїнської науково-прак. конф. студентів та молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини”. - Донецьк, 2002. - С. 38.

19. Дев’яткіна Т.О., Луценко Р.В., Важнича О.М. Роль порушень вуглеводного обміну та процесів перекисного окиснення ліпідів у стресорному пошкодженні печінки та імунокомпетентних органів // Фізіологічний журнал. – 2002. – Т.48, №2. – С. 95.

20. Дев’яткіна Т.О., Важнича О.М., Луценко Р.В. Доклінічне дослідження стреспротективної дії фармакологічних засобів: Методичні рекомендації. - Киів, 2001. - 24 с. (Здобувачем особисто проведено пошук і аналіз частини літератури та оформлення до друку).

21. Важничая Е.М., Луценко Р.В., Девяткина Т.А. Применение пирацетама для профилактики повреждений иммунокомпетентных органов и печени стрессорного генеза: Информационный листок №1 - Харьков: ХЦНТЭИ, 2002. - 2 с. (Здобувач особисто визначав всі біохімічні показники в печінці і підготував інформаційний листок до друку).

22. Важничая Е.М., Луценко Р.В., Девяткина Т.А. Экстрацеребральные эффекты церебролизина и возможности их клинического использования: Информационный листок №2 - Харьков: ХЦНТЭИ, 2002. - 2 с. (Здобувачем особисто виконані дослідження біохімічних показників у печінці та їх статистична обробка).