Анотація до роботи:

Толкунов С.В. Похідні бензофуро[2,3-с]- та бензотієно[2,3-с]пірилію та піридину. Синтез та реакції. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03- органічна хімія. Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, м. Донецьк, 2005 р.

Дисертацію присвячено проблемам синтезу і вивченню хімічних властивостей конденсованих похідних бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]пірилію і піридину. Запропоновано й експериментально розвинуто новий загальний підхід до побудови гетеро[2,3-c]піридинів, заснований на реакції кислотно-каталітичної гетероциклізації -оксоалкільних похідних бензотіофену, бензофурану, бензоселенофену, тієно[2,3-b]тіофену з одержанням солей пірилію і трансформації їх у піридини дією похідних аміаку. Високі виходи гетеро[2,3-c]піридинів і доступність вихідних -оксоалкільних похідних дозволяють рекомендувати цей метод як альтернативний відомим класичним підходам, заснованим на реакціях Бішлера-Напіральского, Пікте-Шпенглера та інших.

Запропоновано загальні принципи побудови b-оксоалкільних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, тієно[2,3-b]тіофену, тієно[3,4-с]тіофену, засновані на внутрішньомолекулярних циклізаціях 4-арилокси[арил(гетерил)меркапто]-1,3-бутандіонів, а також шляхом уведення бензо[b]фурильного, бензо[b]тієнільного, бензо[b]селенільного радикалів у молекули 1,3-дикарбонільних сполук – димедону, барбітурової кислоти, індандіону.

Систематичні дослідження реакцій солей бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]пірилію з нуклеофільними реагентами показали, що для них є характерними реакції трансформації пірилієвого циклу, властиві моноциклічним солям пірилію та солям бензо[c]пірилію. З використанням цих реакцій синтезовано численні похідні бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]піридинів, дибензофуранів й дибензотіофенів, 5Н-[2,3]бензотієно[2,3-е]діазепінів.

Вперше детально вивчено реакції електрофільного заміщення в ряді бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]піридину. Показано, що в ряді бензофуро[2,3-c]піридину ці реакції йдуть винятково за шостим положенням бензольного кільця, а якщо це положення блоковане замісником, то утворюється продукт заміщення за атомом С₍₈₎.

Трансформацією оксогрупи в 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензофуро-, бензотієно- і бензоселенофено[2,3-с]хінолінах у реакціях з гідразингідратом, гідроксиламіном, боргідридом та азидом натрію отримано нові похідні бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]хінолінів і піридо[2,3-е]азепін-2-онів. Досліджено особливості перетворення оксимів 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в умовах реакції Бекмана.

1. Запропоновано й експериментально розвинуто новий загальний підхід до побудови гетеро[2,3-c]піридинів, заснований на реакції кислотно-каталітичної гетероциклізації -оксоалкільних похідних бензотіофену, бензофурану, бензоселенофену, тієно[2,3-b]тіофену з одержанням солей пірилію і трансформації їх у піридини дією похідних аміаку. Високі виходи гетеро[2,3-c]піридинів і доступність вихідних -оксоалкільних похідних дозволяють рекомендувати цей метод як альтернативний відомим класичним підходам.

2. Запропоновано загальні принципи побудови b-оксоалкільних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, тіено[2,3-b]тіофену, тіено[3,4-с]тіофену, засновані на внутрішньомолекулярних циклізаціях 4-арилокси[арил(гетерил)меркапто]-1,3-бутандіонів, а також шляхом уведення бензо[b]фурильного, бензо[b]тієнільного, бензо[b]селенільного радикалів у молекули 1,3-дикарбонільних сполук – димедону, барбітурової кислоти, індандіону.

3. Вперше з використанням методу кислотно-каталізованого ацилювання – гетероциклізації синтезовано нові класи гетероциклічних катіонів: бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]-, тієно[2,3:5’,4’]тієно[2,3-c]-, тієно[3’,4’:4,5]тієно[2,3-с]пірилію та бензофуро[3,2-d]-, бензотієно[3,2-d]-, індоло[3,2-d]-1,3-оксазинію.

4. Систематичні дослідження реакцій солей бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]пірилію с нуклеофільними реагентами показали, що для них характерні основні реакції трансформації пірилієвого циклу, властиві моноциклічним солям пірилію та солям бензо[c]пірилію. З використанням цих реакцій синтезовано численні похідні бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]піридинів, дибензофуранів та дибензотіофенів.

5. Знайдено новий варіант рециклізації перхлорату 1-метил-3-фенілбензотієно[2,3-c]пірилію с азотистими нуклеофілами (аміаком, первинними та вторинними амінами) в присутності води, який перебігає за ANRORC механізмом, однак, роль нуклеофілу пов’язана с депротонуванням вихідної солі та подальшим гідролізом, що дає 2-[2-(1-бензоїл-4-метилдибензотієніл-2)бензо[b]тієніл-3]-1-феніл-1-етанон.

6. Склад продуктів рециклізації 1,3-дизаміщених солей бензотієно[2,3-с]пірилію с гідразингідратом залежить від активності другого електрофільного центру (О=С-R) та визначається природою замісника R. 1,3-Діалкілзаміщені солі бензотієно[2,3-с]пірилію з гідразингідратом утворюють тільки солі 2-амінобензотієно[2,3-с]піридинію, тоді як при R=Рh переважно утворюються 5Н-[2,3]бензотієно[2,3-е]діазепіни.

7. Нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів у кінетично контрольованих умовах протікає в положення С_(6), а ацилювання в термодинамічно контрольованих умовах проходить винятково в С₍₈₎-положення. При бензоїлюванні утворюється суміш продуктів заміщення по С₍₆₎ и С₍₈₎.

8. Електрофільне заміщення (нітрування та ацилювання) у бензофуро[2,3-c]піридинах проходить виключно за положенням С_6, а якщо це положення блоковане замісником, то за С₍₈₎ атомом.

9. Хімічні модифікації оксогрупи в 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензофуро-, бензотієно-, бензоселенофено[2,3-с]хінолінах, а також 6-метил-12-оксобензофуро[2,3-с]індено[2,1-е]піридині, 6-метил-12-оксобензотієно[2,3-с]індено[2,1-е]піридині, 1-метил-7-оксобензофуро[3,2-с]індено[1,2-е]піридині в реакціях з NaBH₄, гідразингідратом, азидом натрію та бромувальними реагентами привели до синтезу нових похідних бензофуро[2,3-с]- та бензотієно[2,3-с]хінолінів та піридо[2,3-е]азепін-2-онів.

10. Напрямок перетворень оксимів 5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в поліфосфорній кислоті залежить від замісників, що знаходяться в положенні 4 тетрагідрохінолінового циклу і може протікати з ароматизацією насиченого циклу (ароматизація за Землером-Вольфом), з утворенням азепінонів – класичних продуктів перегрупування Бекмана та з утворенням піридоакридинів. В результаті цих досліджень розроблено новий метод синтезу похідних 5,6-дигідро-4Н-піридо[2,3,4-k,l]акридину.

11. Знайдено новий варіант перетворення оксимів 4-(4’-(хлор, бром, метоксифеніл)-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в поліфосфорній кислоті з утворенням нової гетероциклічної системи 4-оксо-4’,7’,7’-триметил-3’-етоксикарбоніл-2’,6’,7’,8’-тетрагідро-cпіро(циклогексан-2,5-дієн-1,2’-піроло[4,3,2-d,e]хіноліну.

12. Запропоновано загальний шлях побудови піридобензотієно[2,3-c]піридинів на основі продуктів нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів, що привело до синтезу нових чотириядерних конденсованих гетероциклічних систем – структурно близьких аналогів природних алкалоїдів еліптицину та олівіцину.

13. Встановлено, що синтезовані бензофуро[2,3-c]піридини і бензотієно[2,3-c]піридини виявляють анксіолітичну та нейролептичну активність і є перспективними речовинами для створення лікарських препаратів.

Публікації автора:

1. Толкунов С.В., Дуленко В.И. Синтез и некоторые реакции ароксизамещенных дикетонов // Нуклеофильные реакции карбонильных соединений. Межвузовский сборник. Из-во Саратовского Гос.универ.-1985.-C.107.

2. Толкунов С.В., Дуленко В.И. Синтез и реакции солей бензофуро[2,3-с]пирилия // ХГС.-1987.-№7.-С.889-893.

3. Толкунов С.В., Дуленко В.И. Синтез и реакции солей 4-хлорметилфлавилия и 4-хлорметилбензотиапирилия // ХГС.-1987.-№6.-С.766-769.

4. Комиссаров И.В., Дуленко В.И., Харин Н.А., Вощула В.Н., Толкунов С.В., Абрамец И.И., Земская Е.А. Долженко А.Т. Фармакология 1-(2-пиримидинил)пиперазина, метаболита буспирона // Фармакология и токсикология –1989.-№2.-С.36-38.

5. Толкунов С.В., Вощула В.Н., Земская Е.А., Дуленко В.И. Синтез и реакции 2,4-дизамещенных солей бензо[b]фуро, бензо[b]тиено- и индоло[3,2-c]оксази-ния-1,3 // ХГС.-1990.-№11.-С.1569-1571.

6. Комиссаров И.В., Харин Н.А., Вощула В.Н., Толкунов С.В., Кибальный А.В., Николюкин Ю.А., Дуленко В.И., Анксиолитическая активность производных 1-(2-пиримидинил)пиперазина // Хим. фарм. журн. –1991.-№3.-C.40-42.

7. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Земская Е.А. Синтез 3-аминопроизводных бензо[b]фуро[2,3-c]пиридинов // ХГС.-1991.-№11.-С.1152-1155.

8. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Дуленко В.И. Электрофильное замещение в бензо[b]тиено[2,3-c]пиридинах. Нитрование // ХГС.-1993.-№5.-С.706-709.

9. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Дуленко В.И. Электрофильное замещение в бензо[b]тиено[2,3-c]пиридинах. Ацилирование // ХГС.-1994.-№5.-С.701-705.

10. Толкунов С.В., Хижан А.И., Симонова С.И., Семенов Н.С., Лящук С.Н. Конденсированные пиридиновые основания. Синтез некоторых производных бензо[b]фуро[2,3-c]-, бензо[b]тиено[2,3-c]- и бензо[b]селенофено[2,3-c]хинолинов // ХГС.-1994.-№3.-С.321-326.

11. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Дуленко В.И. Лящук С.Н. Электрофильное замещение в бензо[b]фуро[2,3-c]пиридинах. Нитрование, ацилирование // ХГС.-1995.-№5.-С.694-699.

12. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н. К вопросу об аминировании пиридинов гексаметилтриамидофосфатом // ХГС.-1995.-№5.-С. 714.

13. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Хижан А.И., Суйков С.Ю., Зубрицкий М.Ю., Дуленко В.И. Конденсированные пиридиновые основания. Реакции 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидробензо/b/фурохинолинов с электрофильными агентами // ХГС.-1995.-№8.-С.1124-1130.

14. Толкунов С.В., Кальницкий М. Н., Суйков С.Ю., Зубрицкий М.Ю., Дуленко В.И. Конденсированные пиридиновые основания. Электрофильное замещение в 1,7-диметил-3(2H)бензо[b]фуро[2,3-c]пиридоне // ХГС.-1996.-№4.-С. 534-541.

15. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Лящук С.Н., Дуленко В.И. Синтез четырехядерных конденсированных гетероциклов на основе продуктов нитрования бензо[b]тиено[2,3-c]пиридинов // ХГС.-1997.-№3.-С.406-411.

16. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Дуленко В.И. Электрофильное замещение в бензо[b]тиено- и бензо[b]фуро[2,3-c]пиридинах. Использование ядерного эффекта Оверхаузера для определения положения замещения // ХГС.-1997.-№9.-С.1119-1202.

17. Толкунов С.В., Дуленко В.И. К вопросу о рециклизации солей 1,3-диметил бензо[b]фуро[2,3-c]- и 1,3-диметил бензо[b]тиено[2,3-c]пирилия при действии вторичных аминов. Синтез 3-диалкиламинопроизводных дибензофурана и дибензотиофена // ХГС.-1998.-№2.- С.182-185.

18. Толкунов С.В. Синтез b-карболина с фрагментом герматрана // ХГС.-1998.-№5.-С.671-672.

19. Толкунов С.В., Суйков С.Ю., Зубрицкий М.Ю., Дуленко В.И. О взаимодействии солей бензотиено[2,3-с]пирилия с гидразином. Производные 5Н-[2,3]бензотиено[2,3-е]диазепинов // ХГС.-1998.-№8.-С.1137-1140.

20. Толкунов С.В. Конденсированные пиридиновые основания. Новый подход к синтезу 3-фенацилбензотиофенов и 3-фенацил-5-этилтиено[2,3-в]тиофена. Синтез новых производных бензотиено[2,3-с]пирилия и тиено[2,3: 5,4]тиено[2,3-с] пирилия // ХГС.-1998.-№10.- С.1335-1339.

21. Дуленко В.И., Толкунов С.В., Богза С.Л., Кибальный А.В. Поиск новых психотропных средств в ряду b-карболинов и их изостеров. Наукові основи розробки лiкарських препаратiв // Матерiали наукової сесії Вiддiлення хiмiї НАН України, присвяченої 80-рiччю Нацiональної академiї наук України -1998.-С.91-102.

22. Толкунов С.В. Конденсированные пиридиновые основания. I Синтез пентациклических гетерилпиридоинденонов // Структура органических соединений и механизмы реакций. Сборник научных трудов института физико-органической химии и углехимии им. Л.М.Литвиненко Донецк, 1998.-С.101-105.

23. Толкунов С.В. Конденсированные пиридиновые основания. II Синтез новых производных бензотиено- и бензофуро[2,3-с]пирилия // Структура органических соединений и механизмы реакций. Сборник научных трудов института физико-органической химии и углехимии им. Л.М.Литвиненко Донецк, 1998.-С.106-111.

24. Толкунов С.В., Толкунов В.С., Дуленко В.И. Синтез и реакции солей 3-ариламинобензофуро[2,3-с]пирилия // Структура органических соединений и механизмы реакций. Сборник научных трудов института физико-органической химии и углехимии им. Л.М.Литвиненко. Донецк, 1999.-С.37-43.

25. Толкунов С.В., Дуленко В.И. Новая гетероароматическая система – катион тиено[3’,4’: 4,5]тиено[2,3-с]пирилия // ХГС.-2001.-№6.-С. 840-841.

26. Толкунов С.В., Толкунов В.С., Дуленко В.И. Образование перхлоратов 2-арил-5-метил-7,8-диметоксибензо[с]пирроло[3,2-е]пирилия в результате тандемных гетероциклизаций при ацилировании 2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4-арилбутиронитрилов // ХГС.-2002.-№3.-С. 397.

27. Толкунов С.В., Толкунов В.С., Дуленко В.И. Ацилирование и циклодегидратация ариламидов бензофуран-, бензотиофен- и индолил-3-уксусных кислот. Синтез новых производных бензофуро[2,3-с]-, бензотиено[2,3-с]- и индоло[2,3-с]пирилия и пиридинов // ХГС.-2004.-№4.-С.577-585.

28. Толкунов С.В., Хижан А.И., Дуленко В.И. Аномальная реакция Бекмана в ряду оксимов 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов в полифосфорной кислоте. 1. Новый синтез 1-карбоксиэтил-2,5,5-триметил-5,6-дигидро-4Н-пиридо[2,3,4-k,l]акридинов // ХГС.-2003.-№12.-С.1849-1854.

29. Толкунов С.В., Хижан А.И. Новый метод синтеза бензофуран-, бензотиофен- и бензоселенофен-3-уксусных кислот // ХГС.-2003.-№4.-С.624-625.

30. Толкунов С.В. Синтез, химические свойства и биологическая активность бензотиено[2,3-c]пиридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов // в кн. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS.-2003.-Т.2.-С. 444-464.

31. Толкунов С.В., Хижан А.И., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Дуленко В.И. Аномальная реакция Бекмана в ряду оксимов 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов в полифосфорной кислоте. 2. Неожиданный синтез cпиро[циклогексан-1,2'-2,5-диен-4-он-3'-карбоксиэтил-4',7',7'-триметил-2',6',7',8'-тетрагидропирроло[4',3',2'-d,e]хинолинов] // ХГС.-2004.-№1.-С.64-70.

32. Толкунов С. В., Крючков М. А., Толкунов В. С., Дуленко В. И. Реакции 1,3-замещенных солей бензотиено[2,3-c]пирилия с первичными аминами // ХГС.-2004.-№8.-С. 1246-1250.

33. Толкунов С.В. Синтез, химические свойства и биологическая активность бензотиено[2,3-c]пиридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов // Тезисы докладов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов." – Москва. –2003.-С. 415.