Макаренко О.В. Фармакологічний аналіз антициклооксигеназної активності нових неопіоїдних анальгетиків. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології і токсикології АМН України. – Київ, 2006.
Дисертацію присвячено виявленню в ряду похідних норборнену найбільш активних речовин та поглибленому дослідженню анальгетичних та протизапальних властивостей в умовах експериментальної патології, а саме, “ад’ювантного” артриту. Сполуки С-45, С-58 та С-63 (найбільш активні) проявляють достатній антиноцицептивний ефект у порівнянні з новими анальгетиками та традіційними НПЗЗ та ННА Нейрохімічними дослідами встановлено, що похідні норборнену ефективно знижують біомаркери запалення в умовах “ад’ювантної” хвороби сіроглікоїди, сіалові кислоти та глікозаміноглікани у сироватці крові та вміст оксипроліну у сечі. Дослідження нових похідних норборнену дозволило припустити, що в основі протизапальних та знеболюючих властивостей лежить властивість ефективно гальмувати рівень простагландинсинтетази (ЦОГ) у тромбоцитарній масі, тканинах мозку та слизовій оболонці шлунку. При порівнювальному аналізі непрямих методів вивчення антициклооксигеназної активності виведений умовний коефіцієнт співвідношення антиЦОГ-1(ульцерогений ефект) /антиЦОГ-2 (протизапальна активність), завдяки якому зазначено, що похідні норборнену та нові анальгетики мають більш виразні терапевтичні ефекти над токсичними, що проявляється у більш виразній анальгетичній та протизапальній активності над ульцерогеною дією.
Встановлені особливості компоненту інгібуючої дії на рівень циклооксигенази нових анальгетиків та похідних норборнену у порівнянні з класичними НПЗЗ є передумовою для подальшої розробки раціональної терапії больових та запальних синдромів та забезпеченню адекватного вибору серед представлених засобів, враховуючі їх терапевтичні та токсичні ефекти.
В дисертації наведене теоретичне та експериментальне вирішення наукової задачі, яка полягає в обґрунтуванні нових підходів до визначення антициклооксигеназної активності нових анальгетиків та потенційних НПЗЗ з перше синтезованих сполук ряду норборнену.
Серед 10 похідних норборнену виявлено 3 сполуки (С-45 - N- (n-нітрофеніл-карбоніл)-2-(1'-аміноетил) біцикло [2.2.1]-гептан; С-58 - эндо-5-карбоксі-эндо-6-морфоліно-карбомоіл біцикло[2.2.1]-гепт-2-ен; С-63 - эндо-5-карбоксі-ендо-6-N- метіл-N-тіолан-(1,1)-циоксид-біцикло [2.2.1]-гепт-2-ен), яким притаманна анальгетична та протизапальна активність. За показниками знеболюючого ефекту сполуки С-45, С-58 та С-63 співставимі з парацетамолом та целекоксибом. За протизапальною активністю С-63 співставима з диклофенаком натрію (70,02% (Р<0,05)), а С-45 в знижені ексудативного набряку на моделі карагенінового запалення має активність у 75,0% (Р<0,05).
Похідні норборнену проявляють яскраво виражену антиноцицептивну дію на моделі електроподразнення кореня хвоста у щурів з піком анальгетичного ефекту на 60 хвилині для С-45 - 123,42% (Р<0,05), для С-63 – 86,82% (Р<0,05) та на 90 хвилині для С-58 – 108,22% (Р<0,05). За здатністю знижувати кількість корчів, які викликані 0,6% розчином оцтової кислоти похідні норборнену проявили знеболюючий ефект для С-45 – 68,86% (Р<0,05), для С-58– 62,88% (Р<0,05) та для С-63 – 64,95% (Р<0,05). Нові анальгетики (анальбен, бензофурокаїн, вінборон та пірадозол) мають виразний знеболюючий потенціал, як на рівні центрального компоненту формування больової відповіді, так і при периферичному компоненті ноцицептивної реакції, який співставимий з показниками класичних НПЗЗ (диклофенак натрію, німесулід, целекоксиб) та ННА (парацетамолом та метамізолом).
За рівнем ульцерогенного ефекту (гастроінтестинальна токсичність) похідні норборнену показали більш безпечну дію по відношенню до слизової оболонки шлунку у порівнянні з диклофенаком натрію та ацетилсаліциловою кислотою. За показниками виразкового індексу, досліджувані засоби можливо розташувати у наступному порядку: целекоксиб (1,5) < вінборон (1,66) = парацетамол (1,66) < С-45 (1,83) < анальбен (2,16) = бензофурокаїн (2,16) < метамізол (2,33) = С-58 (2,33) < німесулід (3,0) < пірадозол (3,16) < С-63 (3,83) < диклофенак натрия (7,16) < ацетилсаліцилова кислота (9,66).
В умовах “ад’ювантного артриту” похідні норборнену та нові НПЗЗ (анальбен, бензофурокаїн, вінборон та пірадозол) здатні знижувати запальний процес. При цьому у сироватці крові зменшується концентрація глікозаміногліканів в межах від –28,83% (С-58) до –49,72% (парацетамол), серомукоїдів в межах від –60,97% (вінборон) до –82,02% (анальбен) та сіалових кислот в межах від –17,78% (метам ізол) до –77,11% (анальбен), а також вміст оксіпроліну у сечі в межах від –14,56% (диклофенак натрію) до –36,35% (вінборон) у порівнянні з показниками контрольної групи тварин, що свідчить про хондропротекторну дію нових анальгетиків у порівнянні з диклофенаком натрію.
В гострий період розвитку “ад’ювантного артриту” досліджувані засоби впливають на рівень простагландинсинтетази у тромбоцитарній масі – зниження активності циклооксигенази у межах від –7,69% (метам ізол) до 86,77% (анальбен) та у тканинах мозку – у межах від –62,02% (АСК) до –86,77% (бензофурокаїн) у порівнянні з показниками контрольної групи. Ці зміни відповідають таковим при дії відомих класичних інгібіторів циклооксигенази, а саме, диклофенаку натрію, німесуліду та целекоксибу.
На основі непрямих методів вивчення антициклооксигеназної активності виведений умовний коефіцієнт співвідношення антиЦОГ-1 / антиЦОГ-2, який дозволяє по показникам ульцерогенного ефекту (непрямий показник антиЦОГ-1) та протизапальної активності (непрямий показник антиЦОГ-2) використовуватись в експерименті скринінгових досліджень при пошуку потенційних НПЗЗ, так математично обґрунтовано, що чим менший цей показник, тим більше рівень терапевтичної активності та безпечності (за вираженістю ульцерогенної дії).
Публікації автора:
Современные представления о механизмах терапевтического и побочного действия НПВС / Мамчур В., Подплетняя Е., Макаренко О., Серединская Н., Мохорт Н. / Вісник фармакології та фармації. – 2005. - № 4. – С. 3-17.
Макаренко О.В., Мамчур В.И. Вивчення анальгетичної та протизапальної активності нових похідних норборнену // Медичні перспективи. – 2005. - Т. Х., №4. – С. 16-20.
Макаренко О.В., Подплетня О.А. Експериментальне обґрунтування співвідношення антициклооксигеназної активності (ЦОГ-1 / ЦОГ-2) по токсичним та терапевтичним ефектам // Запорожский медицинский журнал. – 2006. - № 2. - С. 98-101.
Макаренко О.В., Мамчур В.И. Вплив нових вітчизняних анальгетиків на вміст серомукоїдів та сіалових кислот в умовах “ад’ювантного” артриту // Одеський медичний журнал – 2006. - № 2. – С. 17-19.
Зленко Е.Т., Мамчур В.И., Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А., Макаренко О.В. Соотношение структуры и анальгетической активности в ряду новых бициклических соединений / Тезисы докладов Российской научно-практической конференции с международным участием «Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли», Нижний Новгород. – 2003. - С. 9.
Зленко Е.Т., Мамчур В.И., Опрышко В.И., Коваленко О.Ю., Демченко Е. М., Касьян Л.И., Хомяк Н.В., Макаренко О.В. Новые оригинальные и комбинированные препараты с анальгетической активностью // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2005. - №1. – С. 21.
Макаренко О.В. Анальгетична активність нового похідного норборнену в порівнянні з новим вітчизняним засобом // Матеріали VIII Міжнародної науково-практичної конференції «Наука і освіта 2005». – г. Дніпропетровськ. - 2005. – Том 26. – С. 15-16.
Мамчур В.И., Подплетняя Е.А., Коваленко Е.Ю., Опрышко В.И., Кравченко К.А., Макаренко О.В. Прогностическое значение некоторых биохимических показателей различных отделов мозга при болевой реакции // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. – 2005. - Т.1, № 1. – С. 8
Макаренко О.В., Нефьодов О.О. Експериментальне дослідження впливу нових та класичних нестероїдних протизапальних засобів на цетральний компонент болю / ІХ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених. - Тернопіль. – 2005. - С. 188.
Макаренко О.В., Нефьодов О.О., Каменская Л.А. Центральный компонент в механизме болеутоляющего действия новых перспективных НПВС / Матеріали IV Міжнародної науково-практичної конференції «Динаміка наукових досліджень – 2005». – Дніпропетровськ. - 2005 . – Т. 30. – С. 7-9.
Макаренко О.В., Мамчур В.И. Протизапальна активність нових перспективних сполук в ряду норборнену / Матеріали VІІ Національного з’їзду фармацевтів України. – Харків. – 2005. – С. 559-560.
Макаренко О.В., Чернов Є.О., Каменская Л.А., Нефьодов О.О. Дослідження впливу нових вітчизняних анальгетиків на рухово-емоційну активність в умовах «ад’ювантного» артриту / Матеріали ІІ Міжнародної науково-практичної конференції «Науковий потенціал світу – 2005». – Дніпропетровськ. – 2005. – Том 20. – С. 25-27.
Макаренко О.В. Антипроліферативні властивості нових вітчизняних засобів в умовах ад’ювантного артриту / Тези ІІ Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”. – Київ. - 2005. – С. 38
