Анотація до роботи:

Шевчук О.В. Експериментальне обґрунтування доцільності застосування -ліпоєвої кислоти при закритій черепно-мозковій травмі. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Державна установа «Інститут фармакології та токсикології» АМН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена експериментальному обґрунтуванню доцільності застосування -ліпоєвої кислоти при закритій черепно-мозковій травмі.

В основі протекторного ефекту препарату лежить його спроможність попереджати формування розповсюдженої мембранопатії за рахунок істотного зниження інтенсивності генерації та накопичення вільних радикалів, а також ефективної регуляції прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в сироватці крові та мозковій тканині щурів із закритою черепно-мозковою травмою.

Крім того, протекторна активність -ліпоєвої кислоти реалізується значним позитивним впливом на енергетичний обмін шляхом збереження фонду АТФ та модифікації активності ферментів, а також ефективною корекцією посттравматичного метаболічного лактоацидозу та попередженням розвитку синдрому ендогенної інтоксикації за умов досліджуваної форми травматичної хвороби головного мозку.

У дисертації наведено нове рішення актуальної наукової проблеми, що полягає в теоретичному та експериментальному обґрунтуванні доцільності застосування з лікувальною метою препарату метаболічної дії – -ліпоєвої кислоти в ранньому посттравматичному періоді за умов ЗЧМТ. Фармакотерапевтичні властивості цього церебропротектора реалізуються шляхом впливу на найбільш вразливі ланки патогенезу травматичної хвороби, що моделюється, на основі встановлених в роботі особливостей фармакодинаміки і –кінетики.

1. Біохемілюмінісцентний аналіз церебропротекторної дії -ліпоєвої кислоти за умов ЗЧМТ свідчить про її здатність більш ефективно, ніж референтний препарат – пірацетам, регулювати кінетику вільнорадикальних ланцюгових реакцій в сироватці крові та головному мозку щурів у різні терміни дослідження шляхом зменшення амплітуд швидкого та повільного спалахів, кінцевого значення інтенсивності надслабкого світіння і загальної світлосуми при збільшенні часу індукції повільного спалаху. Реалізація таким чином антирадикальної активності препарату забезпечує підтримку динамічної рівноваги в системі «радикалоутворення-антиоксидантний захист».

2. Курсове застосування -ліпоєвої кислоти (білі щури, 100 мг/кг внутрішньоочеревинно 1 раз на добу на протязі 6 діб) сприяє зниженню вмісту як ранніх (АФГ), так і пізніх (КФГ) продуктів спонтанної та індукованої перекисної деструкції білків, а також зменшенню в 1,5 рази концентрації стабільного метаболіту оксиду азоту – нітрит-іону (NO₂) в сироватці крові та корі головного мозку щурів.

-ліпоєва кислота не тільки запобігає зниженню активності ферментів (СОД, каталази) та витрату фонду неферментативної ланки антиоксидантної системи захисту (глутатіону відновленого, SH-груп) в корі головного мозку та сироватці крові, але й відновлює запаси ендогенних антиоксидантів, підвищуючи величину сумарного фактора антиоксидантної активності (на 74,1-79,2%) за рахунок попередження гіперактивації процесів ліпідпереокислення та окислювальної модифікації білків (при індукованій протеїнпероксидації в сироватці – на 53,6% та 48,2%, а в мозковій тканині – на 46,5% та 42,7%, АФГ та КФГ, відповідно).

3. Церебропротекторна активність -ліпоєвої кислоти обумовлена усуненням дисбалансу в системі АТФ-АДФ-АМФ у всі терміни дослідження за умов травматичної хвороби головного мозку. При цьому, збільшується величина енергетичного заряду (в середньому на 15%), енергетичного потенціалу (на 19%), індексу фосфорилювання (на 29%), термодинамічного контролю дихання (на 32,8%), а також вірогідно знижується ступінь фосфорилювання (на 13%), коефіцієнт порівняння (на 11%), відносно контролю.

4. Застосування -ліпоєвої кислоти при ЗЧМТ стимулює глюконеогенез за рахунок суттєвого збільшення концентрації глюкози, глікогену та пірувату (в середньому в 2,9; 2,1 та 3 рази, відповідно) в крові та головному мозку, в порівнянні з контролем, на тлі зниження вмісту лактату та величини окислювально-відновного потенціалу. За цими показниками -ліпоєва кислота не тільки не поступається препарату порівняння – пірацетаму, а, навіть, перевершує його (збільшення рівня глюкози на 5,2-6,2%, глікогену – на 11%, пірувату – на 11,0-11,2% та зниження концентрації лактату на 7,6-19,6% в сироватці крові та корі головного мозку, відповідно). Крім того, препарат підвищує активність креатинкінази (на 25,7%) та знижує активність лактатдегідрогенази, що, в підсумку, підвищує толерантність організму до фізичних навантажень при даній патології.

5. Вплив -ліпоєвої кислоти на стан процесів природної детоксикації на рівні НАДФН-залежної монооксигеназної системи свідчить, що цей препарат має більш виразну, ніж у референтного препарату, здатність інтенсифікувати в динаміці реакції І (N-деметилювання) та ІІ (N-ацетилювання) фаз біотрансформації в умовах травматичного пошкодження головного мозку, а також знижувати (на 43,5%, в порівнянні з контролем) вміст універсального маркеру ендотоксикозу – середньомолекулярних пептидів, що, в кінцевому підсумку, прискорює відновлення рефлекторно-поведінкового статусу тварин із ЗЧМТ.

6. Аналіз фармакокінетики -ліпоєвої кислоти на моделі зчмт у щурів при внутрішньоочеревинному введенні свідчить, що всі досліджувані параметри зазнають суттєвих змін у порівнянні зі «здоровою» серією на всіх етапах проходження препарату в організмі: абсорбції (підвищення періоду напівабсорбції на 11,3%, зменшення константи швидкості абсорбції на 11,9% та максимальної концентрації препарату на 9,8%); біотранспорту (вірогідне зменшення константи асоціації комплексу «ліганд-білок» та числа місць фіксації на молекулі протеїну); розподілу по органах та тканинах (збільшення періоду напіврозподілу на 11,3% та зменшення уявної початкової концентрації на 29,8%, загального об’єму розподілу на 91,0%, зниження максимальної концентрації в сироватці крові, печінці, нирках, головному мозку, серці, сальнику, м’язах та константи швидкості зворотного масопереносу, часу утримання в органах, за винятком головного мозку та печінки, тканинної біодоступності на 15,7%); елімінації (збільшення періоду напівелімінації на 8,5% та зменшення константи швидкості елімінації, загального кліренсу на 55,0%, площі під кінетичною кривою на 22,6%).

Публікації автора:

1. Лук’янчук В.Д., Шевчук О.В. Фармакокорекція -ліпоєвою кислотою процесів енергозабезпечення у щурів із закритою черепно-мозковою травмою // Ліки. – 2006. – № 1-2. – С. 57-64. (дисертантом виконані експериментальні дослідження, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку ).

2. Лукьянчук В.Д., Шевчук О.В. Фармакокинетический анализ церебропротекторного действия -липоевой кислоты при закрытой черепно-мозговой травме // Журнал АМН України. – 2007. – Т.13, № 1. – С. 159-167 (дисертантом виконані експериментальне дослідження, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку).

3. Шевчук О.В. Антиоксидантний профіль організму щурів із закритою черепно-мозковою травмою на тлі корекції -ліпоєвою кислотою // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник медичної стоматологічної академії. – 2007.– Т.7, випуск 1-2 (17-18) – С. 91-94.

4. Шевчук О.В. Биохемилюминисцентный анализ церебропротекторной активности -липоевой кислоты при закрытой черепно-мозговой травме // Український журнал екстремальної медицини України ім. Г.О. Можаєва. – 2007. – Т.8, № 1. – С. 35-39.

5. Деклараційний патент на корисну модель 13678, Україна, МПК G09В 23/28. Спосіб моделювання черепно-мозкової травми / В.Д. Лук’янчук, О.В. Шевчук, О.В. Бадінов. – № u 2005 09483; Заявл. 10.10.05; Опубл. 17.04.06, Бюл. № 4 – 8 с.

6. Патент на корисну модель 18120, Україна, МПК G01N 33/48. Спосіб фармакокорекції закритої черепно-мозкової травми a-ліпоєвою кислотою / В.Д. Лук’янчук, О.В. Шевчук – № u 2006 05948; Заявл. 29.05.06; Опубл. 16.10.06, Бюл. № 10 – 20 с.

7. Шевчук О.В Обґрунтування доцільності застосування ліпоєвої кислоти при закритій черепно-мозковій травмі // Тези ІІ Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів «Актуальні проблеми фармакології та токсикології». – Київ, 2005. – С. 63-64.

8. Shevchuk O.V. Optimization of the method of cranial trauma modelling // Укр. мед. альманах (додаток). – 2006. – Т.9, №2. – С. 229-230 (proc. All-Ukrainian scientific-applaied conference for students, young scientists and interns «Actual problems of fundamental medicine». – Lugansk, 2005).

9. Шевчук О.В. Зміна параметрів енергетичного гомеостазу при травматичній хворобі головного мозку на фоні застосування -ліпоєвої кислоти // Український медичний альманах. – 2006. – Т.9, №4 (додаток). – С. 208 (Всеукраинская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы биологии, медицины и фармации». – Луганск, 2006).

10. Лук’янчук В.Д., Шевчук О.В. Характер розподілу -ліпоєвої кислоти в організмі щурів за умов закритої черепно-мозкової травми // Матер. XI Конгресу Світової федерації українських лікарських товариств. – Полтава-Київ-Чикаго, 2006. – С. 585-586.

11. Лук’янчук В.Д., Шевчук О.В. Вплив ліпоєвої кислоти на обмін аденілових нуклеотидів у щурів з черепно-мозковою травмою // Тези доповідей ІІІ Національного з’їзду фармакологів України «Фармакологія 2006 – крок у майбутнє». – Одеса, 2006. – С. 101-102.

12. Shevchuk O.V., Visotskij A.A. Kinetics of free-radical reactions in closed craniocerebral trauma // Укр. мед. альманах (додаток). – 2006. – Т.9, №6. – С. 201 (Всеукраїнська науково-практична конференція студентів, молодих вчених та інтернів «Досягнення фундаментальної та прикладної медицини».

13. Лукьянчук В.Д., Шевчук О.В. Биохемилюминисцентный анализ церебропротекторного действия -липоевой кислоты в условиях травматической болезни головного мозга // Матер. VI Всеукраинской научно-практической конференции «Клиническая фармация в Украине». – Харьков, 2007. – 131-132.

14. Шевчук О.В. Фармакокінетична характеристика екскреційно-елімінаційних процесів a-ліпоєвої кислоти у щурів із закритою черепно-мозковою травмою // Тези доповідей 76-ої межвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю “Працюємо, творимо, презентуємо”. – Івано-Франківськ, 2007. – С. 208-209.

15. Шевчук О.В. Влияние -липоевой кислоты на состояние окислительного гомеостаза в коре головного мозга крыс с закрытой черепно-мозговой травмой // Матер. 69 Міжнародної конференції «Актуальні питання клінічної, теоретичної, економічної, профілактичної медицини та стоматології».– Донецьк, 2007. – С. 137.

16. Лук’янчук В.Д., Шевчук О.В. Профіль перекисного окислення білків при травматичному пошкодженні головного мозку та застосуванні -ліпоєвої кислоти // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2007. – №11 (2/2). – С. 787.

17. Шевчук О.В. Вплив a-ліпоєвої кислоти на стан вуглеводного обміну в тканині головного мозку за умов його травматичного пошкодження // Тези Міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання в сучасній медицині». – Харків, 2007. – С. 159.

18. Лук’янчук В.Д., Шевчук О.В. Застосування -ліпоєвої кислоти у лікуванні закритої черепно-мозкової травми // Інформаційний листок про нововведення в системі охорони здоров’я № 10. – Луганськ, 2007 (дисертантом виконаний експериментальний розділ дослідження, обробка і аналіз матеріалу).