Анотація до роботи:

Бєленічев І.Ф. Дослідження антиоксидантних властивостей в ряду похідних п’яти- та шестичленних азагетероциклів і визначення їх ефективності при ішемії головного мозку.– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. - Інститут фармакології і токсикології АМН України. – Київ, 2003.

Дисертацію присвячено дослідженню антиоксидантних властивостей 120 сполук – похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну як у дослідах in vitro при ферментативному та неферментативному ініціюванні ВРО і по інгібіюванню супероксидрадикалу, так і в умовах моделювання експериментальної ішемії головного мозку. Розроблено новий підхід до методів оцінки антиоксидантних властивостей речовин.

У механізмі антиоксидантного дії досліджуваних сполук лежить їх здатність попереджати утворення активних форм кисню шляхом відновлення основних ланок енергетичного обміну і активувати ферменти антиоксидантного захисту, а також власний антирадикальний ефект.

Виявлено деяку закономірність "структура-дія" в ряду похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну, визначені основні структурні фрагменти молекул, що визначають наявність і силу антиоксидантної дії.

Розроблено комбінований препарат "Ноотрил", який проявляє ноотропну і церебропротективну дію.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення експериментальних даних про антиоксидантні властивості та механізм дії похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну, запропоновано нове вирішення наукової проблеми пошуку лікарських засобів для лікування мозкових інсультів, що визначається створенням нового преперату "Ноотрил" ноотропної і церебропротективної дії.

1. Розроблені підходи до первинного скринінгу фізіологічно активних сполук на антиоксидантну активність в дослідах in vitro (ферментативне та неферментативне ініціювання ПОЛ, інгібування накопичення активних форм кисню).

2. Оклюзія загальних сонних артерій та введення аутокрові у ділянку внутрішньої капсули викликають ряд порушень метаболізму мозкової тканини (дискоординація в циклі Кребса, активація анаеробного гліколізу, зниження продукції АТФ), що приводить до активації вільнорадикального окислення – однієї з основних ланок патогенезу ГПМК. Тому ці експериментальні моделі можуть бути використані для дослідження антиоксидантної та протиішемічної активності вивчаємих сполук.

3. В дослідах in vitro 76 сполук, які є похідними 1,2,4-триазолу, встановлено, що 66 проявляють антиоксидантну активність при ферментативному ініціюванні ПОЛ, із них 28 за силою ефекту перевершують унітіол і метіонін, 69 проявляють активність при неферментативному ініціюванні ПОЛ, із них 52 перевершують за силою дії дибунол і a-токоферол, 68 сполук інгібують утворення супероксидрадикала, 34 із них перевершують ефект сечовини.

4. Серед 44 сполук, які є похідними хіназоліну, 43 проявляють антиоксидантну активність в дослідах in vitro при ферментативному ініціюванні ПОЛ, з них 30 перевершують за силою дії унітіол і сечовину, 44 проявляють антиоксидантну активність при неферментативному ініціюванні ПОЛ, 36 з них перевершують ефект дибунолу і a-токоферолу, всі сполуки активні по відношенню до супероксидрадикалу, з них 20 за силою дії перевершують сечовину.

5. Встановлено, що АОА похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну визначається наявністю структурних фрагментів (тіольний, гідроксильний, тіоалкільний, карбоксалкільний, карбоксалкілтіольний, карбоксариламіновий, гідразиновий, азаметиновий та ін.), для яких характерні окисно-відновні, комплексоутворюючі та кислотно-основні властивості, а також впливом замісників (алкільний, алкіларильний та ін.) на ліпофільність молекули.

6. З 23 досліджуваних сполук похідних 1,2,4-триазолу, 18 проявляють антиоксидантну та протиішемічну активність при однобічній перев’язці загальної сонної артерії тварин, перевищуючи за силою дії еталони порівняння – дибунол, a-токоферол та пірацетам.

7. Похідні хіназоліну (6 сполук) проявляють антиоксидантну і протиішемічну активність при однобічній перев’язці загальної сонної артерії тварин, перевищуючи за силою дії ефект дибунолу і пірацетаму.

8. Похідні 1,2,4-триазолу і хіназоліну (1.2; 2.16; 4.39; 5.3) проявляють виражену антиоксидантну і протиішемічну дію в умовах експериментальної ішемії-реперфузії головного мозку, перевищуючи ефект пірацетаму.

9. В основі механізму антиоксидантної дії похідних 1,2,4-триазолу лежить здатність попереджати утворення активних форм кисню шляхом відновлення процесів біоенергетики і реактивації антиоксидантної системи, а похідних хіназоліну – їх власний антирадикальний ефект.

10. Інтракаротидне введення похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну (1.2; 2.16; 4.39; 5.3) в складі інфузійних розчинів підвищує ефективність експериментальної терапії в період ішемії головного мозку.

11. Помірна оксигенація інфузійних розчинів, що вміщують антиоксиданти (1.2; 2.16; 4.39; 5.3), підсилює їх лікувальну дію в умовах ішемії.

12. Комбінування пірацетаму і тіотриазоліну в співвідношенні 1:4 приводить до потенціювання їх антиоксидантних і протиішемічних властивостей, що з'явилося експериментальним обґрунтуванням для створення препарату "Ноотрил".

13. «Ноотрил» у дозі 250,0 мг/кг проявляє антиамнестичну дію, підвищує показники короткочасної і довгострокової пам'яті та активує орієнтовно-дослідницьку поведінку тварин, при цьому по силі ноотропної дії препарат «Ноотрил» перевершує ефективність пірацетаму.

14. Призначення препарату «Ноотрил» у дозі 250,0 мг/кг перорально тваринам з експериментальним порушенням мозкового кровообігу і крововиливом у внутрішню капсулу дозволяє досягти значного протиішемічного ефекту, знижуючи при цьому рівень смертності в 2-3 рази і сприяючи більш швидкому відновленню неврологічної симптоматики.

15. Застосування препарату в умовах експериментального порушенням мозкового кровообігу і крововиливу у внутрішню капсулу поліпшує трофіку ішемізованих нейроцитів, нормалізує біоенергетичні процеси (гліколіз, окиснення в циклі Кребса, енергетичний фонд), викликає посилення сателітозу, а також знижує активність вільно-радикальних процесів і реактивує антиоксидантну систему ферментів.