Анотація до роботи:

Карацуба Т.А. Антиметастатичні властивості протипухлинних засобів хлофідену, бротеофіну, мебіфону при пухлинній хворобі (експериментальне дослідження) Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук по спеціальності 14.03.05 - фармакологія. Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2005.

Робота присвячена дослідженню антиметастатичної дії нових протипухлинних препаратів, створених в ІФТ АМН України (хлофіден, бротеофін, мебіфон). Дослідження проведені з використанням екпериментальних моделей пухлинної та метастатичної хвороби.

Показано, що хлофіден, бротеофін, мебіфон гальмують приживлення, ріст та метастазування експериментальних пухлин, що обгрунтовує доцільність їх використання в онкологічній практиці. При цьому вперше продемонстровано, що хлофіден має високу антиметастатичну дію в режимі ад’ювантної і неоад’ювантної терапії. Виражена антиметастатична дія притаманна бротеофіну тільки в режимі неоад’ювантної терапії. Показана доцільність створення комплексу хлофідену, бротеофіну та адріабластину, що дозволило знизити дози інгредієнтів у 1,5-2 рази, одержати високий протипухлинний ефект, але антиметастатична дія при цьому слабкіша, ніж у монопрепаратів.

Продемонстрована здатність препаратів з рецепторними механізмами дії (адрено-, холінергічні препарати, антагоніст кальцію верапаміл) модифікувати протипухлинну дію хлофідену: a₁, a₂ - адреноміметики послабляють протипухлинну дію хлофідену, b₁ та b₂ - адреноміметики мають протипухлинну дію, не впливають на цей ефект у хлофідену. Адрено- та холіноблокатори мають певну протипухлинну дію.

Вперше продемонстрована здатність адреналіну гідротартрату та верапамілу підсилювати процеси метастазування, знімати антиметастатичну дію хлофідену.

У дисертації наведене теоретичне та експериментальне узагальнення і нове рішення наукового завдання, спрямованого на підвищення ефективності хіміотерапії при лікуванні метастазуючих пухлин шляхом використання протипухлинних засобів хлофідену, бротеофіну, мебіфону.

1. Хлофіден (56,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) у білих щурів гальмує приживлення пухлинного трансплантату (карцинома Герена) на 82,5 % (р<0,05); бротеофін (180,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) на 75,4 % (р<0,05); мебіфон (40,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) на 78,9 % (р<0,05).

2. Бротеофін (180,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) у мишей лінії С₅₇Bl/6 з трансплантованою меланомою В-16 (без хірургічного втручання) запобігає появі метастазів у легенях тварин.

3. В умовах неоад’ювантної терапії при трансплантації епідермоїдної карциноми легень Льюїс мишам лінії С₅₇Bl/6 з наступним її видаленням хлофіден (60,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) на 45 добу після трансплантації запобігає появі метастазів у легенях; бротеофін (180,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) гальмує появу метастазів у легенях на 98,3 % (р<0,05).

4. Хлофіден (60,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) в умовах ад’ювантної терапії на 45 добу після трансплантації епідермоїдної карциноми легень Льюїс гальмує розвиток метастазів у легенях мишей лінії С₅₇Bl/6 на 80,6 % (р<0,05), їх об’єм на 92,1 % (р<0,05)

5. Мебіфон (40,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно) має антиметастатичну активність в умовах ад’ювантної терапії (45 доба після трансплантації эпідермоїдної карциноми легень Льюїс), на 52,4 % (р<0,05) гальмує появу метастазів у легенях мишей лінії С₅₇Bl/6 та зменьшує їх об’єм на 56,3 % (р<0,05).

6. Комбінація І (хлофіден 28,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно; бротеофін 93,0 мг/кг, 6 уведень через 48 год, внутрішньоочеревинно; адріабластин 1,1 мг/кг, 3 уведення через 24 год, внутрішньоочеревинно) в умовах ад’ювантної терапії на 45 добу після трансплантації епідермоїдної карциноми легень Льюїс на 41,8 % (р<0,05) гальмує появу метастазів у легенях мишей лінії С₅₇Bl/6, на 71,2 % (р<0,05) зменшує їх об’єм.

7. Адрено- та холінергічні засоби у білих щурів (карцинома Герена), нелінійних мишей (саркома 180) здатні модифікувати протипухлинну та на мишах лінії С₅₇Bl/6 (эпідермоиїдна карцинома легень Льюис) антиметастатичну активність хлофідену:

під впливом a₁ - і a₂ - адреноміметиків (мезатон, клофелін) хлофіден втрачає протипухлинний ефект;

b₁ и b₂ – адреноміметики (добутамін, сальбутамол) не змінюють активність хлофідену;

адреналін гідротартрат (0,2 мг/кг, 12 уведень через 24 год, підшкірно) повністю нівелює антиметастатичний ефект хлофідену - кількість метастазів у легенях збільшилась на 91,8 % (р<0,05), їх об’єм - на 9,7 %;

м-холіноблокатор атропіна сульфат (0,39 мг/кг, 12 уведень через 24 год, підшкірно) знижує антиметастатичний ефект хлофідену до 62,5 % (р<0,05).

8. Антагоніст кальцію верапаміл (20 мг/кг, 5 уведень через 24 год, внутрішньоочеревинно) стимулює пухлинний ріст (саркома 180, нелінійні миші) на 54,66 % (р<0,05), та процеси метастазування (епідермоїдна карцинома легень Льюїс, миші лінії С₅₇Bl/6) на 162,5 % (р<0,05). При сумісному використанні з хлофіденом, хлофіден втрачає антиметастатичну дію.

Публікації автора:

1. Кудрявцева И.Г., Шарыкина Н.И., Карацуба Т.А., Олейник Г.М., Хавич О.А., Рыбалко С.Л., Коваленко Э.А., Скульская Н.Я. Новый представитель группы бисфосфонатов (доклинические исследования) //Онкология - 2004. - Т. 6, № 3. - С. 193-198 (дисертантом виконані експериментальні дослідження на 10 %, обробка та аналіз матеріалу, підготовлено до друку).

2. Пуськов А.Н., Шарыкина Н.И., Павловская Г.П., Карацуба Т.А. Влияние модуляции активности холинергической системы на экспериментальный опухолевый рост и пртивоопухолевую активность хлофидэна //Нейрофизиология. - 2000. - Т. 32, № 2. - С. 137-141 (дисертантом виконані експериментальні дослідження на 70 %, обробка та аналіз матеріалу).

3. Шарикіна Н.І., Андріанова С.М., Таніна С.С., Захаренко В.В. Карацуба Т.А. Вплив деяких адреноміметиків на пухлинний ріст та протипухлинну дію хлофідену //Ліки. -2001. - № 3-4. – С. 31-34 (дисертантом виконані експериментальні дослідження на 70 %, проведена статистична обробка даних).

4. Карацуба Т.А., Шарыкина Н.И., Танина С.С., Белявский В.Г. Влияние хлофидєна и препаратов с рецепторными механизмами действия на процессы метастазирования //VIII Российский национальный когресс “Человек и лекарство”. – Тезисы докладов. – Москва, 2001. – С.306.

5. Шарикіна Н.І., Бондар М.М., Олійник Г.М., Анін Є.О., Пуськов А.М., Карацуба Т.А., Пенделюк С.І., Хавич О.О. Хлофіден. Поширення клінічних показань //Х з’їзд онкологів Укріїни – Тези доповідей. – Крим, 2001. – С. 287-288.

6. Карацуба Т.А. Протиметастазна активність хлофідену //ІІ нац. з’їзд фармакологів Укріїни “Фармакологія 2001. - Крок у майбутнє”. – Тези доповідей. – Дніпропетровськ, 2001. – С. 103-104.

7. Шарыкина Н.И., Карацуба Т.А. Влияние верапамила на опухолевый рост и процессы метастазирования //X Российский национальный когресс “Человек и лекарство”. – Тезисы докладов. – Москва, 2003. – С.768.

8. Шарыкина Н.И., Карацуба Т.А., Хавич О.А. Влияние адренергических средств на опухолевый рост и противоопухолевую активность цитостатика хлофидэна.//XI Российский национальный когресс “Человек и лекарство”. – Тезисы докладов. – Москва, 2004. – С. 400.